RNA 干扰药物 ALN-PCS 对血浆中 PCSK9 的影响

研究要点：

• 基因学研究表明，PCSK9 基因突变可导致血浆 LDL 水平下降。

• ALN-PCS 是一种新型降脂药物，为抑制 PCSK9 合成的小干扰 RNA（siRNA)。

• 本项研究表明，与对照组相比，ALN-PCS 可有效降低受试者血浆 LDL 水平。

前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9) 可介导 LDL 受体（LDLR）降解，从而导致 LDLR 水平下降，LDLR 受体数量减少可促使 LDL 积聚。基因学研究表明，PCSK9 基因突变可导致血浆 LDL 水平下降。ALN-PCS 是一种新型降脂药物，为抑制 PCSK9 合成的小干扰 RNA（siRNA)。研究人员进行此项研究，旨在评估 LN-PCS 药物的有效性和安全性。

本项研究的受试者为 32 名健康成年志愿者，血浆 LDL 水平为 3.0mmol/L 或更高。受试者被按照 3：1 的比例随机分配至两组，一组接受静脉内注射 ALN-PCS 治疗（24 人），一组接受安慰剂治疗（8 人）。研究的主要终点是 ALN-PCS 药物的安全性和耐受性。次要终点是 ALN-PCS 的药代动力学特征和 ALN-PCS 对 PCSK9 和 LDL 的药代动力学影响。研究人员按照预先设定的方案，利用协差分析方法对药代动力学研究终点数据进行分析。

研究结果显示，试验组和对照组治疗中不良反应时间发生率相同。ALN-PCS 血药浓度分布迅速，血药浓度曲线大概以剂量成比例的方式增加。与对照组相比，ALN-PCS 组别受试者血浆中 PCSK9 下降幅度平均为 70%，血浆中 LDL 水平下降幅度平均为 40%。

研究人员总结认为，干扰 RNA（RNAi）抑制 PCSK9 合成作为降低血浆胆固醇的生物机制，可能成为降低高血浆胆固醇水平的健康人群中血浆 LDL 的安全途径。本项研究支持在罹患高胆固醇血症患者人群中进一步评估 ALN-PCS 的疗效。本项研究是首例在人体试验中证明 RNAi 药物可影响临床终点。

研究背景：

LDL 胆固醇（LDL-C）是冠心病的主要风险因子之一，LDL 血浆浓度每升高 0.78mmol/l，相应冠心病风险增加 30%。此前他汀类药物研究表明，LDL-C 每降低 1.01mmol/l，心血管事件的降低风险为 22%。

尽管他汀类药物被广泛应用于降脂治疗，目前降脂治疗仍有很多不足，这一点在冠心病及糖尿病人群中尤为明显。据统计，这些高危人群中，只有 50% 患者在接受他汀治疗 6 个月后，LDL-C 达到目标值（低于 2.59mmol/l）；如果 LDL-C 目标值定位 1.81mmol/l，达到目标值的患者数量低于 30%。因此，尤其对于这些高危患者人群，临床上需要新的降脂药物。

研究人员发现，对于 LDL 受体基因 (LDLR) 与载脂蛋白基因 (APOB) 没有突变的家族性高胆固醇血症患者，PCSK9 基因突变与胆固醇代谢相关。动物实验证实，PCSK9 在细胞内和细胞外均可阻断干细胞 LDLR，从而导致 LDLR 水平下降。此外，人类也存在 PCSK9 基因突变，并且与 LDL-C 水平下降及冠心病风险降低有关。

此前研究证实，一些个体循环中 PCSK9 的缺失与基因复合突变有关。这些个体 LDL-C 水平很低 (<0.52MMOL/L)，但是其他方面均正常。在 PCSK9 功能缺失的小鼠模型中，研究人员观察到总胆固醇下降，这与人类表型一致。整体而言，这些研究支持 PCSK9 水平下降与胆固醇降低有关。

此外，有证据表明，他汀治疗可增加患者血浆中 PCSK9 含量，随着他汀药物剂量增加，这一药物机理有可能会影响他汀药物疗效。针对 PCSK9 阻断抗体的临床研究已经证实，无论有无联合他汀治疗，PCSK9 阻断抗体均可显著降低健康人群或高胆固醇血症个体的 LDL-C 水平。

siRNA 通过 RNA 干扰这一生理过程介导 mRNA 特定序列降解。本篇文章的研究人员在之前的临床预实验模型上已经证实，PSCK9- 特定序列 siRNA 可导致肝脏合成 PCSK9 大幅降低以及血浆 PCSK9 水平降低。这种治疗方法可在不影响 HDL 的情况下降低 LDL。在预实验中，研究人员已经证实 PCSK9 的降低依赖于 RNA 干扰机制。因此，在本项研究中，研究人员旨在评估 siRNA 药物 ALN-PCS 降脂治疗的有效性和安全性。